En parasit kanske ligger bakom viss psykisk ohälsa. Toxoplasma gondii har i studier visat ett samband mellan infektion och sjukdomstillstånd som schizofreni, depression och bipolär sjukdom. Det skriver en grupp forskare inom psykologi och medicin vid Göteborgs universitet som här redogör för evidensen kring parasitens betydelse för beteendeförändringar.
Att identifiera mekanismer bakom psykisk ohälsa ökar förståelsen för psykiska sjukdomars etiologi och ökar också avsevärt möjligheterna att hitta effektiva behandlingsmetoder. Det kan vara en svår balansgång mellan att överväga nya orsaksförklaringar (med risken att fastna i modeflugor med alltför tunt empiriskt underlag) och risken för intellektuell stagnation. Det finns dock vissa orsaksförklaringar som är »känsligare« än andra och som därmed avkrävs större argumentation för att i både kliniska sammanhang i forskningssammanhang ge viss legitimitet åt desamma. Om dessa orsaksförklaringar inte visar sig ha ett forskningsmässigt underlag ska de givetvis förkastas. Dock kan dessa mer kontroversiella orsaksförklaringar vara värda att diskuteras just på grund av att de utmanar vår gängse bild av etiologiska förklaringsmodeller bakom psykisk ohälsa.
Bland de orsaksförklaringar som vållar oss oro och som ofta avkrävs gediget vetenskapligt stöd, återfinns de som utmanar idén om människans fria vilja. Ett relativt nytt och fortfarande omdebatterat tillskott till just detta fält är parasiters inverkan på sitt värddjurs beslutsfattande. Exempelvis uppmärksammar forskningen just nu parasiten Toxoplasma gondiis (T.gondii) roll som en möjlig etiologisk förklaringsmodell bakom psykisk ohälsa.
En tredjedel är infekterade
En tredjedel av mänskligheten uppskattas vara infekterade av den protozoiska intracellulära parasiten T.gondii [1]. De flesta människor med toxoplasmainfektion och normalt fungerande immunförsvar anses vara symtomfria eller möjligen ha subkliniska symtom. Människan infekteras oftast genom vatten eller okokt mat som innehåller infekterade cystor. T.gondii tar sig via människans mage till hennes hjärna där den invaderar astrocyter och neuron i vilka parasiten formar cystor. Det är utifrån dessa cystor som T.gondii etablerar en kontinuerlig infektion i centrala nervsystemet [2].
Transporten av T.gondii från mag- och tarm-kanalen till hjärnan sker med hjälp av dendritceller, som är en typ av vita blodkroppar i immunsystemet. T.gondii framkallar ökad rörlighet och spridningsförmåga hos dendritcellerna och kan med hjälp av dessa passera över blod-hjärnbarriären in i hjärnan (»trojansk häst«-mekanism). T.gondii får även dendritcellerna att producera GABA, som är en signalsubstans som normalt finns i hjärnan [3]. Eftersom T.gondii endast kan reproducera sig i kattdjurs mag- och tarmkanal, så har ett starkt selektionstryck medfört att parasiten utvecklat mekanismer för att underlätta transmission mellan mellanvärddjuret och parasitens huvudvärddjur – kattdjuren.
Vilka är då konsekvenserna associerade med toxoplasmosis? I djurförsök har man sett förändringar i riskbedömning och ökat sensationssökande (novelty seeking), samt ökad aktivitet och minskad reaktionsförmåga hos T.gondii-infekterade möss, beteendeförändringar som kan bidra till att dessa lättare blir offer för rovdjur såsom katter [2,4]. Man har även sett att infekterade råttor vänder sin medfödda aversion mot katturin till en attraktion för just denna doft [4]. Också ökad attraktion för leopardurin hos schimpans har observerats [5]. Således tros T.gondii manipulera beteenden, i stället för att helt förstöra sin mellanvärd, med enda syftet att slutföra sin livscykel hos sitt definitiva värddjur.
Hur gynnar det då parasiten att infektera och modifiera beteendet hos, för parasiten, mindre gynnsamma mellanvärddjur som exempelvis människan? Hypotesen för beteendemanipulation menar att manipulerande parasiter som infekterar många värddjur, ofrånkomligt även infekterar ett flertal mellanvärdar som inte ökar parasitens chanser att slutföra sin livscykel hos sin huvudvärd. Att infektera, och därigenom manipulera beteendet hos olämpliga mellanvärdar, anses vara en ofrånkomlig konsekvens av manipulerande parasiters tillvägagångssätt [4]. En alternativ hypotes till att människan är en olämplig mellanvärd för T.gondii är att kattrovdjur var ett verkligt hot mot våra mänskliga förfäder [6].
Koppling till ett flertal diagnoser
Studier har påvisat att militärer med T.gondii-infektion oftare är involverade i trafikolyckor än icke infekterade jämförbara män [7]. I en registerstudie på 45 000 kvinnor påvisades att risken för självmordsförsök var 1,8 och för självmord 2,1 gånger förhöjd jämfört med icke infekterade kvinnor [8]. Kanske finns det en möjlig relation mellan mänsklig självmordsbenägenhet, minskad reaktionsförmåga och förhöjd riskbenägenhet och T.gondii? Studier har inte bara observerat en relation mellan förhöjda nivåer av T.gondii-antikroppar och självmord [9], utan även en relation mellan förhöjda nivåer av antikroppar och förändringar i sinnesstämning eller humör hos infekterade personer [10]. Förekomsten av T.gondii utifrån serologiska prov, är högre hos patienter med affektiva sjukdomar och då särskilt bipolär sjukdom [11–13]. Hos patienter med affektiv sjukdom har man även visat att patienter med T.gondii-antikroppar i större utsträckning försökt begå självmord [14].
Hos personer med psykotiska symtom, psykos-liknande tillstånd och schizofreni är förekomsten av antikroppar mot T.gondii vanligare jämfört med en kontrollpopulation, och detta samband har visat sig vara starkare än både genetiska och andra miljömässiga faktorer [15]. Samband har även observerats mellan prenatal exponering för T.gondii hos modern och senare utvecklande av schizofreni hos barnet [2]. T.gondii ökar GABA-nivåer [3], modererar dopamin- och serotoninnivåer [16] och det antipsykotiska läkemedlet Haldol® har visat sig hämma tillväxten av T.gondii i cellkulturer [17]. Beträffande T.gondiis effekt på dopaminnivåer har dessa rapporterats vara förhöjda i infekterade dopaminneuron hos möss. Detta har i sin tur relaterats till att T.gondii i sitt genom innehåller en gen för tyrosin-hydroxylas som är det hastighetsbegränsande enzymet i dopamin-hypotesen. Således skulle T.gondii kunna »hjälpa« dopaminneuron att öka sin dopaminsyntes [18]. Störning i dopaminfunktion har i sin tur rapporterats vara involverad vid såväl schizofreni som bipolär sjukdom, tillstånd där infektion med T.gondii är vanligare än i övriga populationen. Forskning har dessutom antytt att positiv RhD fenotyp skyddar mot beteendeförändringar hos infekterade personer [7].
Beträffande storleken av sambandet mellan förekomst av antikroppar mot T.gondii och schizofreni, som anses vara det mest väldokumenterade [19], befanns oddskvoten i en omfattande meta-analys vara 2,7 [15]. Detta bedömdes som ett måttligt starkt samband, men ändock starkare än andra tidigare kända samband såsom till enskilda gener eller obstetriska komplikationer [15]. Sambandet till bipolär sjukdom, även om detta är mindre väldokumenterat, har bedömts vara i samma storleksordning, 2,4 [19]. Således tycks sambandet mellan förekomst av T.gondii och allvarliga psykiska sjukdomar såsom schizofreni och bipolär sjukdom vara måttligt starkt. Riskökningen för suicidalt beteende vid T.gondii-infektion hos människa får dock bedömas som låg jämfört med andra kända riskfaktorer såsom depression eller bipolär sjukdom där risken för självmordsförsök kan vara upp till 30 gånger förhöjd jämfört med normal-befolkningen [20].
Kan påverka synen på psykisk sjukdom
Det är en utmanande tanke att en parasit kan påverka mänsklig kognition och mänskligt beteende. Om ett sådant tankesätt kring orsakerna till psykisk ohälsa skulle få starkare evidens och bredare genomslag än vad det har i dag, skulle det sannolikt ha omvälvande effekter på hur vi betraktar psykisk sjukdom som fenomen och därmed få återverkningar på våra vårdrutiner avseende hur sjukdomar diagnostiseras och behandlas. Kanske skulle det leda till en avsmalning av vårt tänkande gentemot ett mer renodlat sjukdomsorienterat synsätt på psykisk ohälsa, och kanske leda till en vetenskapsteoretisk breddning av tänkandet kring etiologin för psykiska symptom och därmed öka vårt utbud av tillgängliga behandlingar.
Det är en utmanande tanke att i framtiden testa för förekomst av T.gondii hos psykiskt sjuka personer, med syftet att potentiellt modifiera behandlingen och se beteendemanipulerande parasiter som en av flera plausibla etiologiska förklaringar bakom psykisk ohälsa. Vad gäller behandling av patienter med schizofreni, som har antikroppar mot T.gondii, har tilläggsbehandling (förutom antipsykotika) med antibiotika verksamma mot T.gondii dessvärre inte gett förbättrad effekt avseende psykotiska symtom [21]. Huruvida bättre effekt inom denna patientgrupp skulle kunna uppnås med behandling med det äldre antipsykotiska läkemedlet haloperidol (Haldol®), som dessutom tycks hämma tillväxt av T.gondii, återstår att undersökas.
Inget entydigt samband
Det ska poängteras att forskningen i dag på intet sätt entydigt har påvisat ett samband mellan förekomst av T.gondii och mentala- och beteendemässiga förändringar hos människor. Till exempel kunde en större populationsrepresentativ studie (n=837) inte påvisa något samband mellan antikroppar mot T.gondii och vare sig schizofreni, depression, impulskontrollstörning eller personlighet [22]. Man fann dock en tendens (p=0.06) till samband med självmordsförsök [22].
Vidare ska alltid försiktighet iakttagas då potentiella kausalitet fastslås. Det kan i detta sammanhang noteras att de hittills gjorda studierna av sambandet T.gondii och psykisk sjukdom/beteende-störningar är tvärsnittsstudier. Longitudinella prospektiva studier behövs för att bättre kunna bedöma eventuella kausalitet. Till exempel när det gäller sambandet mellan T.gondii och schizofreni har det diskuterats att personer med schizofreni kan ha beteendestörningar som gör att de har svårt med mathållning, att de äter mer okokt och dåligt tillagad mat med åtföljande exponering för T.gondii. Infektion med T.gondii skulle således kunna vara en följd av schizofrenisjukdomen snarare än en orsak [15].
Detta forskningsspår är dock en påminnelse om att det är viktigt att hålla tänkandet brett inom psykologins och psykiatrins komplexa, och högintressanta, fält och vi följer forskningens utveckling med stort intresse.
Ann-Sophie Lindqvist Bagge
Docent, psykolog
Malin Hildebrand Karlén
Fil.dr., psykolog
Ulf Berggren
Docent, läkare
Claudia Fahlke
Professor, psykolog
Samtliga vid Göteborgs universitet
Referenser (fullständig referenslista)
- Robert-Gangneux F,Darde ML. Epidemiology of and diagnostic strategies for toxoplasmosis. Clinical microbiology reviews. 2012;25:264-96.
- Fekadu A, Shibre T,Cleare AJ. Toxoplasmosis as a cause for behaviour disorders–overview of evidence and mechanisms. Folia parasitologica. 2010;57:105-13.
- Fuks JM, Arrighi RB, Weidner JM, et al. GABAergic signaling is linked to a hypermigratory phenotype in dendritic cells infected by Toxoplasma gondii. PLoS pathogens. 2012;8:e1003051.
- Olafsson EB, Varas-Godoy M,Barragan A. Toxoplasma gondii infection shifts dendritic cells into an amoeboid rapid migration mode encompassing podosome dissolution, secretion of TIMP-1, and reduced proteolysis of extracellular matrix. Cellular microbiology. 2017.
- Webster JP, Kaushik M, Bristow GC, et al. Toxoplasma gondii infection, from predation to schizophrenia: can animal behaviour help us understand human behaviour? The Journal of experimental biology. 2013;216:99-112.
- Kaushik M, Lamberton PH,Webster JP. The role of parasites and pathogens in influencing generalised anxiety and predation-related fear in the mammalian central nervous system. Hormones and behavior. 2012;62:191-201.
- Poirotte C, Kappeler PM, Ngoubangoye B, et al. Morbid attraction to leopard urine in Toxoplasma-infected chimpanzees. Current biology : CB. 2016;26:R98-9.
- Flegr J. How and why Toxoplasma makes us crazy. Trends in parasitology. 2013;29:156-63.
- Webster JP. Rats, cats, people and parasites: the impact of latent toxoplasmosis on behaviour. Microbes and infection. 2001;3:1037-45.
- Flegr J, Klose J, Novotna M, et al. Increased incidence of traffic accidents in Toxoplasma-infected military drivers and protective effect RhD molecule revealed by a large-scale prospective cohort study. BMC infectious diseases. 2009;9:72.
- Pedersen MG, Mortensen PB, Norgaard-Pedersen B, et al. Toxoplasma gondii infection and self-directed violence in mothers. Archives of general psychiatry. 2012;69:1123-30.
- Aubin HJ, Berlin I,Kornreich C. The evolutionary puzzle of suicide. International journal of environmental research and public health. 2013;10:6873-86.
- Suvisaari J, Torniainen-Holm M, Lindgren M, et al. Toxoplasma gondii infection and common mental disorders in the Finnish general population. Journal of affective disorders. 2017;223:20-5.
- Hamdani N, Daban-Huard C, Lajnef M, et al. Relationship between Toxoplasma gondii infection and bipolar disorder in a French sample. Journal of affective disorders. 2013;148:444-8.
- Dickerson F, Stallings C, Origoni A, et al. Antibodies to Toxoplasma gondii in individuals with mania. Bipolar disorders. 2014;16:129-36.
- Pearce BD, Kruszon-Moran D,Jones JL. The relationship between Toxoplasma gondii infection and mood disorders in the third National Health and Nutrition Survey. Biological psychiatry. 2012;72:290-5.
- Groer MW, Yolken RH, Xiao JC, et al. Prenatal depression and anxiety in Toxoplasma gondii-positive women. American journal of obstetrics and gynecology. 2011;204:433 e1-7.
- Hsu PC, Groer M,Beckie T. New findings: depression, suicide, and Toxoplasma gondii infection. Journal of the American Association of Nurse Practitioners. 2014;26:629-37.
- Arling TA, Yolken RH, Lapidus M, et al. Toxoplasma gondii antibody titers and history of suicide attempts in patients with recurrent mood disorders. The Journal of nervous and mental disease. 2009;197:905-8.
- Torrey EF, Bartko JJ, Lun ZR, et al. Antibodies to Toxoplasma gondii in patients with schizophrenia: a meta-analysis. Schizophrenia bulletin. 2007;33:729-36.
- Zammit S, Allebeck P, Andreasson S, et al. Self reported cannabis use as a risk factor for schizophrenia in Swedish conscripts of 1969: historical cohort study. Bmj. 2002;325:1199.
- Lindgren M, Torniainen-Holm M, Harkanen T, et al. The association between toxoplasma and the psychosis continuum in a general population setting. Schizophrenia research. 2017.
- Blomstrom A, Karlsson H, Wicks S, et al. Maternal antibodies to infectious agents and risk for non-affective psychoses in the offspring–a matched case-control study. Schizophrenia research. 2012;140:25-30.
- Fabiani S, Pinto B, Bonuccelli U, et al. Neurobiological studies on the relationship between toxoplasmosis and neuropsychiatric diseases. Journal of the neurological sciences. 2015;351:3-8.
- Jones-Brando L, Torrey EF,Yolken R. Drugs used in the treatment of schizophrenia and bipolar disorder inhibit the replication of Toxoplasma gondii. Schizophrenia research. 2003;62:237-44.
- McConkey GA, Martin HL, Bristow GC, et al. Toxoplasma gondii infection and behaviour – location, location, location? The Journal of experimental biology. 2013;216:113-9.
- Del Grande C, Galli L, Schiavi E, et al. Is Toxoplasma gondii a Trigger of Bipolar Disorder? Pathogens. 2017;6.
- Pompili M, Innamorati M, Raja M, et al. Suicide risk in depression and bipolar disorder: Do impulsiveness-aggressiveness and pharmacotherapy predict suicidal intent? Neuropsychiatric disease and treatment. 2008;4:247-55.
- Chorlton SD. Toxoplasma gondii and schizophrenia: a review of published RCTs. Parasitology research. 2017;116:1793-9.
- Sugden K, Moffitt TE, Pinto L, et al. Is Toxoplasma Gondii Infection Related to Brain and Behavior Impairments in Humans? Evidence from a Population-Representative Birth Cohort. PloS one. 2016;11:e0148435.
